Bizim Büyük Çaresizliğimiz, lise yıllarından beri yakın arkadaş olan, 30lu yaşların sonundaki iki adamın, Ender ve Çetinin dostluğunu konu alıyor. Uzun yıllar hayatları farklı yönlere giden iki yakın arkadaş, Çetinin yıllar sonra Ankaraya dönmesiyle çocukluk hayallerini gerçekleştirir ve aynı evde yaşamaya başlarlar. Tam birlikte yeni bir hayat kurmuşlarken, yurtdışında yaşayan arkadaşları Fikret Türkiyede tatildeyken bir trafik kazası geçirir ve annesiyle babasını kaybeder. Almanyaya geri dönmesi gereken Fikret, Ender ve Çetinden, Ankarada üniversite öğrencisi olan kız kardeşi Nihalin okulunu bitirene kadar, yani iki yıl boyunca, onlarla kalmasını ister.
Birlikte yaşama hayalleri tam gerçekleşmişken üçüncü birinin eve gelmiş olması ilk başlarda Ender ve Çetini rahatsız eder. Ölümlerin travmasını atlatamayan Nihal de onlarla iletişim kurmak istemez, ama zamanla birbirlerine alışırlar. Aralarında ev merkezli üçlü bir yakınlık oluşur; beraber vakit geçirmeye ve bundan hoşlanmaya başlarlar. Bir süre sonra kaçınılmaz olan gerçekleşir; Ender ve Çetin, birbirlerinden habersiz bir şekilde Nihale aşık olurlar. Bu ortak aşklarını fark etmeleri, Ender ve Çetini birbirinden uzaklaştırmayacak, tersine onların dostluğunda yeni bir sayfa açacaktır.